Preuve in vivo d'une hypo microstructurelle

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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Le syndrome de délétion 22q11.2, ou 22q11.2DS, est un syndrome génétique associé à des taux élevés de schizophrénie et de troubles du spectre autistique, en plus d'anomalies structurelles et fonctionnelles répandues dans tout le cerveau. Des modèles animaux expérimentaux ont identifié des déficits de connectivité neuronale, par exemple une diminution de la longueur des axones et de la complexité des ramifications axonales, comme principal mécanisme sous-jacent au développement cérébral atypique dans 22q11.2DS. Cependant, on ne sait toujours pas si des déficits de morphologie axonale peuvent également être observés chez les personnes atteintes de 22q11.2DS. Nous fournissons ici une caractérisation in vivo sans précédent de la microstructure de la substance blanche chez les participants atteints de 22q11.2DS (12 à 15 ans) et chez ceux en développement typique (8 à 18 ans) à l'aide d'un scanner d'imagerie par résonance magnétique personnalisé sensible à la morphologie axonale. Une riche gamme de mesures d'IRM de diffusion est extraite pour présenter des profils microstructuraux de développement typique et atypique de la substance blanche, et fournir de nouvelles preuves des différences de connectivité chez les individus atteints de 22q11.2DS. Une récente étude de consortium à grande échelle sur 22q11.2DS a identifié une anisotropie de diffusion plus élevée et une mobilité de diffusion globale réduite de l'eau comme altérations microstructurales caractéristiques de la substance blanche chez des individus d'une large tranche d'âge (6 à 52 ans). Nous avons observé des résultats similaires dans les voies de substance blanche incluses dans cette étude, en plus d'identifier des déficits dans la morphologie axonale. Ceci, combiné à des mesures de volume réduit du tractus, conforte l'hypothèse selon laquelle une connectivité microstructurale anormale dans 22q11.2DS pourrait être médiée par des axones densément compactés et de diamètre disproportionné. Nos résultats donnent un aperçu du phénotype de substance blanche in vivo de 22q11.2DS et favorisent la poursuite de l'étude des caractéristiques communes dans les troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques.

Le syndrome de délétion 22q11.2 (22q11.2DS) est provoqué par une microdélétion de 1,5 à 3 Mb sur le chromosome 22 [1]. Il s’agit de la variante pathogène du nombre de copies (CNV) la plus courante, avec une prévalence estimée de 1 sur 2 000 à 6 000 naissances vivantes [2]. 22q11.2DS interfère avec le développement neurologique de plusieurs systèmes, entraînant des malformations cardiaques, une dysmorphologie faciale, un déficit immunitaire et des convulsions/épilepsie, en plus d'un risque considérablement accru de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques, notamment des troubles d'apprentissage, des TSA, du TDAH, des troubles de la coordination du développement et schizophrénie [3,4,5]. La survenue de ce syndrome a une expressivité très variable, mais peut offrir une opportunité unique de caractériser des caractéristiques importantes également présentes chez les individus atteints de maladies idiopathiques complexes, telles que la schizophrénie [6].

Des études génétiques, post-mortem et de neuroimagerie chez des patients schizophrènes ont indiqué qu'une intégration fonctionnelle anormale et des perturbations de la connectivité structurelle de la substance blanche sont des caractéristiques clés de la neuropathologie dans cet état pathologique (7,8,9). Cependant, la schizophrénie partage des symptômes et des traits avec de nombreux autres troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques ; remettant ainsi en question un phénotype spécifique à une maladie qui peut être mesuré à l’aide de technologies in vivo. Le 22q11.2DS a longtemps été suggéré comme un modèle génétique et développemental important pour la schizophrénie, car il affecte jusqu'à 20 à 40 % des individus atteints de 22q11.2DS [3]. En adoptant une approche axée sur le génotype, de nouvelles connaissances sur la relation entre 22q11.2DS et des phénotypes cérébraux importants sont désormais possibles, même chez un petit nombre d'individus (10).

La connectivité neuronale a été identifiée comme un facteur clé dans la neurobiologie du 22q11.2DS [11]. À l'aide de modèles animaux expérimentaux, des perturbations dans la production d'énergie cellulaire ont été associées à des déficits neuronaux, tels qu'une diminution de la prolifération et une altération de la morphologie des axones, des dendrites et des synapses (12, 13). À son tour, cela conduit à une connectivité moindre des voies de substance blanche à longue portée et à une synchronisation altérée de l'activité neuronale (14). Le développement de la substance blanche pour une communication cérébrale optimale nécessite la coordination complexe des types de cellules neuronales et gliales pour affiner le timing et la synchronisation des potentiels d'action dans tout le cerveau (15). Cela inclut des variations subtiles dans la morphométrie et le tassement axonaux [16], la myélinisation [17], les densités synaptiques et les médiateurs neurochimiques. Ainsi, une meilleure compréhension de la connectivité atypique dans la substance blanche nécessite une évaluation approfondie des facteurs susceptibles de contribuer aux tendances observées dans les études réalisées sur l’homme.